新藥的“催化劑”——組合化學(xué)

　　1．什么是組合化學(xué)

　　組合化學(xué)是同時(shí)創(chuàng )造出多種化合物的合成技術(shù)，其產(chǎn)物不是一、二個(gè)化合物，而是很多化合物，甚至多到上百萬(wàn)個(gè)化合物（肽類(lèi)），因此被稱(chēng)為化合物庫。

　　組合化學(xué)研究的基本思路是構建組成分子具有多樣性的化學(xué)庫，每一個(gè)化學(xué)庫都具有分子的可變性和多樣性，分子間不要求存在著(zhù)簡(jiǎn)單的定量關(guān)系。因此，組合化學(xué)能為新藥物分子設計，即先導藥物分子設計提供巨大的“化合物庫”。

　　2．組合化學(xué)的數學(xué)方法

　　如果用傳統的合成方法，就要進(jìn)行24×3=72次合成�，F在包括將A、B、C通過(guò)聯(lián)結劑固定在固定化球上，只要進(jìn)行三步合成操作。

　　如果用類(lèi)似的方法用于多肽合成，由20種天然氨基酸為構建單元，利用傳統的合成方法，二肽便有400（202）種組合，三肽則有8000（203）種組合，依次類(lèi)推，八肽將達到25600000000（208）種組合，將它們逐一合成要進(jìn)行256億次實(shí)驗。如果采用組合化學(xué)的方法，只要進(jìn)行9次如上圖所示的固定化和混合操作即可，由此可以看出組合化學(xué)方法的先進(jìn)性。

　　3．組合化學(xué)在新藥設計中的作用

　　設計和研制對某種疾病有特效的藥物往往需要經(jīng)過(guò)一個(gè)曠日持久的漫長(cháng)過(guò)程。例如先要根據已有的經(jīng)驗（如藥物的結構與效用間的關(guān)系，簡(jiǎn)稱(chēng)構效關(guān)系）對藥物進(jìn)行分子設計；第二步是合成所設計的分子和它的相似物或衍生物；第三步對合成出來(lái)的諸多化合物進(jìn)行藥效的初步篩選，要進(jìn)行動(dòng)物試驗、生理毒理試驗、臨床試驗，時(shí)間之長(cháng)，可想而知。

　　組合化學(xué)法可以一次就按排序制造出上千種帶有表現其特性的化學(xué)附加物的新物質(zhì)來(lái)，整個(gè)一組化合物可以根據某些生物靶來(lái)進(jìn)行同步篩選，挑出其中的有效化合物加以鑒定。再以這些有效化合物的化學(xué)結構作為起點(diǎn)，合成新的相關(guān)化合物用于試驗。在隨機篩選法中，任意一種新化合物表現出生物活性的機會(huì )是很小的，但是具備同步制造和篩選能力之后，找到一種有價(jià)值的藥物的機會(huì )就大大增加了。

　　4．組合化學(xué)的啟示

　　組合化學(xué)再一次體現了數學(xué)規律和方法在現代科學(xué)技術(shù)發(fā)展中的重要性。上面所舉的多肽合成的例子表明：組合化學(xué)方法與傳統的有機合成方法在勞動(dòng)強度和工作效率之間都存在著(zhù)巨大的反差。

　　其次，給予我們的啟示應當遠不止組合化學(xué)本身，善于從其他學(xué)科中汲取營(yíng)養，不僅可以學(xué)習其他學(xué)科觀(guān)察客觀(guān)事物以及分析和解決問(wèn)題的思路和方法，突破學(xué)科間分立的障礙和本學(xué)科中某些傳統的束縛，而且可能對于發(fā)展本學(xué)科還是一條現實(shí)易行的重要途徑。

　　曾經(jīng)有人認為，合成化學(xué)特別是有機合成幾乎與數學(xué)無(wú)緣，組合化學(xué)的出現以及在合成系列中有機分子化學(xué)庫的嘗試，已經(jīng)證明上述看法是很不全面的，至少應該引起有機化學(xué)家對可起作用的某些數學(xué)武器的關(guān)注。